22 сентября 1779 г. (по ст. ст.) Святейший Синод составил доклад об открытии в Тамбове семинарии и её содержании, который через обер-прокурора Синода С. В. Анчурина был представлен императрице. Согласно указу императрицы Екатерины II от 23 сентября 1779 г. (по ст. ст.) была основана Тамбовская духовная семинария.
Строительство специального здания для этого учебного заведения велось в 1785−1800 гг. по проекту городского архитектора В. Усачёва. На протяжении всего XIX в. оно неоднократно перестраивалось и расширялось. Перевод духовной семинарии из Нижнеломовского Казанского монастыря в новое здание происходил в 1788−1796 гг.
В семинарию входили начальные (для мальчиков 10−12 лет) и старшие классы. С 1808 г. младшие классы стали называться духовным училищем, а старшие − семинарией. Окончательное разделение произошло в 1818 г.
Первоначально семинария имела три отделения (риторики, философии и богословия) с двухгодичным сроком обучения в каждом из них. Помимо духовных (церковных) предметов священнослужители и светские профессора преподавали учащимся всеобщую историю, математику, физику, основы сельского хозяйства, естественную историю, медицину и несколько языков (греческий, еврейский, немецкий, французский, мордовский и татарский). Её выпускники стали не только известными священнослужителями, но и выдающимися деятелями отечественной науки и культуры. Среди них: преподобный Амвросий Оптинский, священномученик митрополит Владимир (Богоявленский), митрополит Санкт-Петербургский Антоний (Вадковский), митрополит Вениамин (Федченков); тамбовские краеведы протоиерей Стефан Березнеговский и И. И. Дубасов; писатель А. И. Левитов, историк Н. Я. Аристов, экономист К. В. Островитянов, литератор А. К. Воронский и др.
Наиболее яркий след в истории Тамбовской духовной семинарии оставили епископ Тамбовский и Шацкий Феофил (Раев), возобновивший строительство здания и разработавший инструкцию и правила её деятельности, а также архиепископ Димитрий (Самбикин), ректор этого учебного заведения в 1872−1880 гг., осуществивший его реорганизацию. За время его руководства Тамбовская духовная семинария была признана одной из лучших на территории Российской империи. Исходя из различного социального происхождения воспитанников, она стала одним из наиболее демократических учебных заведений губернии. Если во время основания семинарии в ней обучалось 29 человек, то в начале XX в. − уже более 600.
Жители Тамбова и бывшие воспитанники семинарии из других городов и губерний материально поддерживали это духовное учебное заведение. Митрополит Санкт-Петербургский Антоний передал в дар собрание церковно-богословских книг, а Д. П. Раевский завещал семинарии свою историко-литературную библиотеку.
В советское время семинария была закрыта (1918).
По определению Священного Синода от 5 октября 1999 г. Духовно-пастырские курсы при Тамбовском епархиальном управлении реорганизованы в Тамбовское духовное училище, а 20 апреля 2005 г. училище было преобразовано в религиозную организацию, именуемую ныне Духовной образовательной организацией высшего образования «Тамбовская духовная семинария Тамбовской Епархии Русской Православной Церкви».
В настоящее время Тамбовская духовная семинария готовит специалистов в области православного богословия, священнослужителей и церковнослужителей Русской Православной Церкви. Её учредителем является Тамбовская епархия, а ректором − митрополит Тамбовский и Рассказовский Феодосий (Васнев). Духовник семинарии игумен Серафим (Тюлюкин). При семинарии действует соборный храм в честь Казанской иконы Божией Матери Казанского мужского монастыря Тамбова.
Духовная семинария имеет пасторское (очное и заочное) отделение. Преподавание осуществляют кафедры: богословия, библеистики, церковно-практическая, церковной истории; подготовительный отдел; центр дополнительного образования. Срок обучения составляет 5 лет. Центр дополнительного образования, который курируется семинарией, позволяет церковным специалистам получить или усовершенствовать свои знания и навыки в области катехизаторской, регентской работы, миссионерского, социального и молодёжного служения. Семинария переведена на систему бакалавриата (с 2015 г.). Открыта магистратура по направлению «Русская духовная словестность» (2018).
Образовательная, научная и просветительская деятельность Тамбовской духовной семинарии поддержана грантами международных открытых конкурсов «Православная инициатива» (проект «Культурно-просветительный центр «Чистое око», 2014−2015; проект «Передвижная выставочная экспозиция «Веры нерушимой основание» (к 100-летней годовщине убиения первых новомучеников Церкви Русской)», 2016−2017; проект «Музейный духовно-образовательный лекторий для детей и взрослых «Мир дому сему», 2016−2017) и грантом Президента РФ для развития гражданского общества (историко-мемориальный проект «Примите мою любовь», 2017).
